Nature子刊：特异性识别肿瘤的适配子-天然产物偶合物

肿瘤化疗药物的毒副作用是癌症临床治疗的严峻挑战，主要归因于这些化疗药物无法区分正常细胞和癌细胞，从而导致显著毒性，限制了化疗药物的临床依从性。

适配子（Aptamers）是一类具有三维结构的单链寡核苷酸，可以与特定的细胞及靶分子结合。由于其具有高水溶性、低免疫原性、较强的细胞穿透和稳定性，已被广泛应用于小分子或核酸药物的靶向递送。

目前，核仁素适配子已被证实具有良好的安全性和癌细胞识别特异性。中药以及天然产物中存在大量的高细胞毒活性的潜在的抗肿瘤化合物，由于缺乏肿瘤选择性而限制了临床转化，如今基于适配子的修饰技术将促进这类化合物的新药开发。通过将识别癌细胞的核仁素适配子与目前治疗癌症的一线药物（譬如紫杉醇）进行化学偶联形成一个结构明确的分子，不仅可以赋予细胞毒药物（譬如紫杉醇）的癌细胞靶向性，还可以改善细胞毒药物（譬如紫杉醇）的水溶性。

论文的第一作者李芳菲博士介绍说：“理论上，应用我们团队掌握的一项关键技术可以筛选能够识别每一个肿瘤患者的癌细胞表面的适配子，换而言之，未来可以为每一位肿瘤患者提供基于适配子修饰的个体化的肿瘤靶向药物。譬如紫杉醇是治疗乳腺癌的一线药物，乳腺癌患者有HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌，应用适配子筛选技术可以分别筛选能够特异性识别HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者的肿瘤细胞的适配子，由此就可以合成不同适配子修饰的个体化的紫杉醇。”论文的另一位共同第一作者鲁军博士介绍说：“这类偶合物的另一个关键技术是适配子与药物之间的连接键的设计需要具有肿瘤特异性，譬如有些肿瘤具有特异性的酶学环境，就需要设计酶敏感键，有些肿瘤具有特异性的酸碱环境，就需要设计酸碱敏感键。”

该团队开发了具有高水溶性的核仁素适配子-紫杉醇偶合物。其中连接键采用癌细胞酶敏感键，也就是在循环系统中保持稳定，在癌细胞中可以断裂释放细胞毒药物（譬如紫杉醇）的原药。研究结果表明，此偶合物在小鼠肿瘤移植模型中展现出良好的癌细胞靶向性与抗肿瘤活性，同时降低了细胞毒药物（譬如紫杉醇）的毒副作用。

该项目同时也荣获美国旧金山Biomod 2016国际生物医学分子设计大赛项目设计金奖，参见获奖的适配子-药物偶合物的分子模拟视频http://v.youku.com/v_show/id_XMTc4MjcyMzA1Ng==.html?tpa=dW5pb25faWQ9MTAyMjEzXzEwMDAwMl8wMV8wMQ。

张戈、吕爱平联合团队长期专注于基于适配子的小分子和核酸分子的靶向药物的研发。该联合团队在短短近5年多的时间里，主持的多项研究工作先后发表于Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)、Nature Medicine (Wang X, et al. 2013)、Nature Medicine (Liang C, et al. 2015)、Nature Communications (Li D, et al. 2016)、Biomaterials (Liu J. et al. 2015)以及Biomaterials (Liang C. et al. 2017)。

原文出处： A water-soluble nucleolin aptamer-paclitaxel conjugate for tumor-specific targeting in ovarian cancer

信息来源：转化医学网